中新網(wǎng)上海新聞8月31日電(陳靜 蔣琪)葡萄膜炎是最常見(jiàn)的眼部致盲性自身免疫性疾病(autoimmune disease, AD)，以破壞眼內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)和持續(xù)炎癥為特征，約占致盲總數(shù)的10-25%，具有病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的特點(diǎn)。目前，非感染性葡萄膜炎的治療主要依賴長(zhǎng)期使用系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑。然而，這些治療方案常常伴隨白內(nèi)障、青光眼等眼部或骨質(zhì)疏松、糖尿病等全身并發(fā)癥。因此，迫切需要探索更安全有效的治療方法。
記者31日獲悉，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院蘇文如團(tuán)隊(duì)在Journal of Advanced Research(中國(guó)科學(xué)院1區(qū)， IF： 11.4)上發(fā)表了題為“Histone deacetylases facilitate Th17-cell differentiation and pathogenicity in autoimmune uveitis via CDK6/ID2 axis”的文章。
這項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)自身免疫性葡萄膜炎患者的外周血單核細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序，并建立實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎(experimental autoimmune uveitis, EAU)動(dòng)物模型，揭示了組蛋白去乙�；�(Histone deacetylases, HDAC)在AU發(fā)生中的關(guān)鍵作用和機(jī)制。
作者在AU患者的外周血中發(fā)現(xiàn)了升高的HDACs水平，并基于EAU小鼠，發(fā)現(xiàn)HDACs參與致病性Th17/Treg失衡，并通過(guò)介導(dǎo)其下游CDK6/ID2軸促進(jìn)Th17細(xì)胞致病性，進(jìn)而導(dǎo)致AU疾病進(jìn)展。總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示了HDACs介導(dǎo)的CDK6/ID2軸參與了AU發(fā)生發(fā)展，為乙�；揎椩谄咸涯ぱ椎淖饔煤桶袠�(biāo)提供了新的思路。
通過(guò)scRNA-seq方法對(duì)AU患者的外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)進(jìn)行深入分析，研究者發(fā)現(xiàn)AU患者的CD4+ T細(xì)胞中HDACs評(píng)分水平明顯高于健康對(duì)照組，尤其是在效應(yīng)T細(xì)胞中。這一發(fā)現(xiàn)提示HDACs在調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫和炎癥反應(yīng)中可能扮演的關(guān)鍵角色，為進(jìn)一步探索HDACs作為潛力致病分子提供了科學(xué)依據(jù)。研究者進(jìn)一步探究了HDACs對(duì)CDK6/ID2軸的調(diào)控機(jī)制，基于單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行了細(xì)胞周期分析，發(fā)現(xiàn)EAU小鼠G1期的Th17細(xì)胞比例低于Blank組，而HDACi治療后G1期的Th17細(xì)胞比例顯著增加，提示EAU的Th17細(xì)胞的G1/S期轉(zhuǎn)換活躍，而抑制HDACs可誘導(dǎo)Th17細(xì)胞G1/S期轉(zhuǎn)換停滯，并發(fā)現(xiàn)CDK6是唯一受HDACi影響的細(xì)胞周期蛋白基因。研究者發(fā)現(xiàn)抑制或敲除 HDACs 可上調(diào)組蛋白 H3 乙�；剑险{(diào)CDK抑制劑p53和p21的水平，從而抑制CDK6表達(dá)和抑制Th17分化和致病性。這些結(jié)果提示HDACs通過(guò)作用于乙�；疕3/p53/p21軸，影響 Th17 細(xì)胞的細(xì)胞周期并上調(diào) CDK6/ID2的水平，從而促進(jìn)Th17細(xì)胞異常分化及其致病性。
本研究首次闡明了在AU患者中存在上調(diào)的HDACs，并詳細(xì)闡述可能的致病機(jī)制。研究者證實(shí)了HDACs通過(guò)調(diào)節(jié)CDK6/ID2軸促進(jìn)Th17細(xì)胞分化和致病性，從而促進(jìn)AU炎癥。該研究為HDACs及其下游分子作為AU和其他自身免疫性疾病的潛在治療靶點(diǎn)提供了新的見(jiàn)解。在未來(lái)的研究中，可以進(jìn)行更大規(guī)模的臨床前和臨床試驗(yàn)，探索靶向抑制HDACs治療葡萄膜炎和其他自身免疫性疾病的安全性和有效性，從而為葡萄膜炎的治療提供更多的選擇。(完)
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編輯：陳靜
