中新網(wǎng)上海新聞7月1日電(顧卓敏 陳靜)張長(zhǎng)青/高俊杰課題組聯(lián)合西澳大利亞大學(xué)鄭銘豪教授課題組，前期發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)骨內(nèi)表達(dá)牙基質(zhì)蛋白1(Dentin matrix protein 1， Dmp1)的骨細(xì)胞依賴其強(qiáng)大的樹(shù)突狀結(jié)構(gòu)，促進(jìn)骨細(xì)胞間及骨細(xì)胞與穿皮質(zhì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間的線粒體交流現(xiàn)象，并對(duì)穿皮質(zhì)血管的形成具有重要作用。相關(guān)研究成果發(fā)表于Science Advances (2019)及Nature Communications (2024)。

　　近日，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表于Science Advances的研究工作進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在大腦中也存在一類Dmp1陽(yáng)性的特殊星形膠質(zhì)細(xì)胞亞群。該星形膠質(zhì)細(xì)胞亞群通過(guò)其對(duì)血管的高粘附性及強(qiáng)大的偽足覆蓋，實(shí)現(xiàn)向腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體轉(zhuǎn)移，從而維持血腦屏障完整性。該研究進(jìn)一步拓展了星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)血腦屏障穩(wěn)態(tài)調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)，加深了“骨-腦共性調(diào)控”的認(rèn)識(shí)。

　　血腦屏障(The blood-brain barrier，BBB)是一種選擇性滲透屏障，保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)免受循環(huán)毒素、病原體、炎癥病變、創(chuàng)傷和各種其他疾病的侵害。血腦屏障的失調(diào)可導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前，“胞外來(lái)源線粒體”在腦卒中神經(jīng)元修復(fù)、脊髓損傷修復(fù)等領(lǐng)域已被逐漸重視，而星形膠質(zhì)細(xì)胞也越來(lái)越被視為一種線粒體“儲(chǔ)存庫(kù)”。然而，作為BBB結(jié)構(gòu)的組成成分之一，過(guò)往研究中發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞偽足內(nèi)存在大量線粒體聚集現(xiàn)象，但這些緊鄰腦內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞的星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體是否參與調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，進(jìn)而維持血腦屏障完整性尚不清楚。

　　Dmp1作為一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，是骨組織內(nèi)骨細(xì)胞標(biāo)記物之一，對(duì)啟動(dòng)礦化結(jié)晶、維持礦化結(jié)構(gòu)起著重要作用。近年來(lái)，不少研究發(fā)現(xiàn)DMP1在其他非礦化組織中也有少量表達(dá)，但其具體作用尚未完全揭示。本次研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞中存在一類Dmp1陽(yáng)性的亞群，特異性地依賴其強(qiáng)大的偽足結(jié)構(gòu)緊密粘附在血管周圍，并可通過(guò)轉(zhuǎn)移其偽足內(nèi)的線粒體到腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中，參與維持BBB的完整性。此外，本研究證明上述過(guò)程由線粒體融合蛋白2(Mitofusin 2，MFN2)參與介導(dǎo)。敲除Dmp1陽(yáng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的Mfn2基因，可顯著抑制線粒體轉(zhuǎn)移并導(dǎo)致BBB通透性增加。這一Mfn2介導(dǎo)的Dmp1陽(yáng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞向腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體轉(zhuǎn)移現(xiàn)象也與衰老過(guò)程中BBB完整性降低有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)血腦屏障完整性的新機(jī)制，為治療腦內(nèi)血管相關(guān)性疾病提供了未來(lái)治療靶點(diǎn)。

　　目前，“骨-腦互作”現(xiàn)象已被科學(xué)家們?cè)絹?lái)越重視。作為骨組織內(nèi)數(shù)量最多的實(shí)體細(xì)胞，骨細(xì)胞作為一種相對(duì)靜止的分化成熟細(xì)胞，已被發(fā)現(xiàn)是骨組織內(nèi)重要的內(nèi)分泌細(xì)胞并參與“骨-腦互作”調(diào)控。與骨組織內(nèi)骨細(xì)胞相似，星形膠質(zhì)細(xì)胞作為腦組織內(nèi)數(shù)量最多的實(shí)體細(xì)胞，其廣泛的樹(shù)突結(jié)構(gòu)末端往往伸出偽足包裹腦內(nèi)血管及神經(jīng)元，進(jìn)而起到對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)及血管的雙重調(diào)控作用。本研究發(fā)現(xiàn)，Dmp1作為骨細(xì)胞的經(jīng)典標(biāo)志之一，在部分星形膠質(zhì)細(xì)胞亞群中表達(dá)，且這一亞群細(xì)胞的偽足結(jié)構(gòu)相較于Dmp1陰性星形膠質(zhì)細(xì)胞更為強(qiáng)大，揭示了Dmp1這一重要的骨組織細(xì)胞外基質(zhì)蛋白對(duì)腦內(nèi)血腦屏障微觀結(jié)構(gòu)的重要調(diào)節(jié)作用。本研究也證明了“骨-腦互作”現(xiàn)象除了以內(nèi)分泌形式發(fā)揮作用，還可能存在轉(zhuǎn)錄組層面上的“基因共同進(jìn)化”現(xiàn)象，提示了骨組織和腦組織在功能穩(wěn)態(tài)之間的相互聯(lián)系與相似性。

　　上海市第六人民醫(yī)院骨科劉德琳醫(yī)生為該論文第一作者，碩士畢業(yè)生廖鵬和李浩醫(yī)生為該論文共同第一作者。上海市第六人民醫(yī)院骨科張長(zhǎng)青教授、高俊杰副研究員和西澳大利亞大學(xué)鄭銘豪教授為該論文共同通訊作者。

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編輯：陳靜