在代謝性疾病領(lǐng)域，繼胰高糖素樣肽-1(GLP-1)單靶點(diǎn)藥物研發(fā)之后，GLP-1/葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽(GIP)雙靶點(diǎn)通過(guò)作用于胰腺、脂肪組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等發(fā)揮降糖和減重等作用，具有重要的研發(fā)價(jià)值。目前國(guó)內(nèi)自主研發(fā)品GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑產(chǎn)品，最高臨床階段為臨床Ⅱ期。

　　近日，恒瑞醫(yī)藥公布了其自主研發(fā)的GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑HRS9531最新Ⅱ期臨床研究結(jié)果，HRS9531治療24周后顯著降低肥胖受試者體重達(dá)16.8%，安慰劑組僅下降0.1%，并能改善腰圍、血壓、甘油三酯、血糖和胰島素抵抗等代謝指標(biāo)，耐受性良好，為其將來(lái)在超重或肥胖人群中進(jìn)一步研發(fā)應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

　　近年來(lái)，心血管疾病、糖尿病、部分癌癥等慢性非傳染性疾病導(dǎo)致的死亡人數(shù)占中國(guó)居民總死亡人數(shù)的近90%，已成為中國(guó)乃至全球性的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，而超重和肥胖是這些慢性疾病的主要危險(xiǎn)因素。最新發(fā)表在《柳葉刀》的研究報(bào)告顯示：2022年全球約有25億成人超重，其中超過(guò)8.9億為肥胖癥。2021年我國(guó)發(fā)表的研究預(yù)測(cè)，至2030年，中國(guó)成人超重/肥胖合并患病率將達(dá)到65.3%，肥胖防治形勢(shì)十分嚴(yán)峻，亟需有效且安全的減重藥物出現(xiàn)。

　　越來(lái)越多的臨床數(shù)據(jù)表明，GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑可通過(guò)調(diào)節(jié)GLP-1和GIP受體產(chǎn)生互補(bǔ)或協(xié)同作用，以減輕體重和改善血糖控制。GLP-1和GIP主要有胰腺內(nèi)效應(yīng)和胰腺外效應(yīng)兩大類(lèi)，與對(duì)應(yīng)受體結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)功能。GLP-1/GIP受體均在胰島細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)，同時(shí)脂肪細(xì)胞表達(dá)GIP受體，GLP-1/GIP與受體結(jié)合通過(guò)協(xié)同或互補(bǔ)作用，從攝入、存儲(chǔ)和代謝等方面實(shí)現(xiàn)對(duì)能量代謝平衡的多維度調(diào)控。最新的研究表明，與單獨(dú)使用每種腸促胰素相比，聯(lián)合應(yīng)用GLP-1和GIP顯著增強(qiáng)胰島素的分泌，抑制胰高糖素反應(yīng)，減少能量攝入，改善胰島素敏感性，這一結(jié)果促使了GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑在糖尿病、肥胖等代謝性疾病領(lǐng)域的研發(fā)。

　　HRS9531是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種新型GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑，在健康受試者和2型糖尿病(T2DM)受試者的Ⅰ期試驗(yàn)中顯示出顯著的減重和降糖效果。HRS9531可激活GIP受體和GLP-1受體信號(hào)通路，通過(guò)對(duì)胰島β細(xì)胞的雙重作用來(lái)增強(qiáng)胰島素分泌，對(duì)大腦兩種受體信號(hào)通路的激活產(chǎn)生更強(qiáng)烈的抑制食欲作用，同時(shí)GIP發(fā)揮對(duì)脂肪存儲(chǔ)和脂肪組織功能的重要調(diào)控作用，表現(xiàn)為增加白色脂肪組織血流灌注并增加脂肪細(xì)胞對(duì)飲食來(lái)源的甘油三酯的攝取，改善脂質(zhì)的長(zhǎng)期儲(chǔ)存和胰島素抵抗，從而可有效控制血糖和減輕體重。

　　研究表明，HRS9531每周注射1次，治療24周后顯著降低肥胖受試者體重達(dá)16.8%，減重≥5%的受試者比例達(dá)92%，同時(shí)可以減少腰圍，改善血壓、甘油三酯和血糖等，且耐受性良好，提示其在肥胖領(lǐng)域有良好的前景。HRS9531同期也開(kāi)展了2型糖尿病適應(yīng)癥的臨床研究，有望在糖尿病和肥胖兩大疾病領(lǐng)域惠及更多患者。(完)

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編輯：許兵